Schon kurz nach seiner Ankunft in Rom entwickelte Winckelmann den Gedanken zu einem systematischen Werk, in dem er seine theoretischen Überlegungen und die vielen Beobachtungen, die er an den Monumenten Roms sammelte, zu einer großen Synthese zusammenführen wollte. Nach jahrelanger Arbeit erschien das Werk Ende 1763.

Als Vorbild diente Winckelmann Voltaires Konzept einer umfassenden Kulturgeschichte an Stelle bloßer Ereignisgeschichte: Es geht ihm nicht darum, einzelne Künstler und Werke aneinanderzureihen, sondern das „Wesen der Kunst“ in seiner geschichtlichen Entwicklung zu erfassen. Entsprechend ist das
Buch in einen philosophisch-systematischen und einen historischen Teil gegliedert. Der deutlich umfangreichere erste Teil fragt nach dem Ursprung des Phänomens Kunst bei den verschiedenen Völkern des Altertums und unterteilt deren Kunstentwicklung, soweit feststellbar, in Epochen. Am ausführlichsten wird die griechische Kunst behandelt und aufgezeigt, warum nur diese zur absoluten Vollkommenheit gelangt sei.

Im zweiten Teil bemüht Winckelmann sich dann, sein Entwicklungsmodell der griechischen Kunst mit der schriftlichen Überlieferung zu koordinieren und absolute Datierungen für seine Epocheneinteilung zu gewinnen.